- Nació en Burgos el 4 de octubre de 1379.
- Fue hijo primogénito del recién coronado rey de Castilla Juan I y de su esposa, la infanta Leonor de Aragón, y hermano mayor de Fernando, quien sería rey de Aragón. Por parte paterna fueron sus abuelos Enrique II de Castilla y Juana Manuel de Villena y por parte materna Pedro el Ceremonioso, rey de Aragón, y su esposa, la reina Leonor de Sicilia.
- Su crianza fue encomendada a Inés Lasso de la Vega, esposa de Juan Niño; en su infancia fue educado por el obispo de Tuy Diego de Anaya Maldonado, que posteriormente sería arzobispo de Sevilla, y por Álvaro de Isorna, que lo sería de Santiago; fue su ayo Juan Hurtado de Mendoza y su confesor el dominico Alonso de Cusanza, que después llegaría a ser obispo de Salamanca y de León.
- Poco después de su nacimiento, fue prometido a la heredera del trono portugués Beatriz de Portugal en virtud de un tratado de paz que Castilla y Portugal firmaron durante una tregua en las guerras fernandinas. No obstante, este matrimonio no llegó a hacerse efectivo, pues al quedar viudo su padre en 1382, fue este y no Enrique quien se casó con Beatriz.
- El 17 de septiembre de 1388, en virtud del tratado de Bayona, se casó en la Catedral de San Antolín de Palencia con su prima Catalina de Lancaster, hija de Juan de Gante, duque de Lancaster, y de Constanza de Castilla, por lo tanto descendiente de Pedro I el Cruel; esto permitió solucionar el conflicto dinástico tras la muerte de Pedro el Cruel, afianzar la Casa de Trastámara, y establecer la paz entre Inglaterra y Castilla.
- Simultáneamente a su boda, con el beneplácito de las cortes de Briviesca, recibió el título de Príncipe de Asturias, siendo el primero en llevar dicho título, pues anteriormente los primogénitos de los reyes castellanos se habían llamado infantes mayores.
- En 1390 su padre consideró la posibilidad de abdicar en su favor para obtener el reconocimiento de los portugueses, pero fue disuadido de hacerlo por su Consejo Real, habida cuenta de los daños que habían ocasionado en el reino anteriores decisiones similares; sin embargo, en octubre de ese mismo año el rey Juan murió en Alcalá como consecuencia de una caída del caballo, y Enrique fue proclamado rey.
- Asumió el poder efectivo el 2 de agosto de 1393, a la edad de 13 años, luego de un tumultuoso período de cambios en la regencia.
- Enrique III pacificó a la nobleza y restauró el poder real, apoyándose en la pequeña nobleza y desplazando así a sus parientes más poderosos (como Alfonso Enríquez y Leonor de Trastámara).
- Derogó privilegios concedidos por sus predecesores a las Cortes de Castilla, como la alcabala y el derecho de asistir al Consejo Real, impulsó la figura de los corregidores en las ciudades, y saneó la economía del reino.
- Disminuyó las persecuciones contra los judíos, promulgando varios edictos contra la violencia, que había sido particularmente grave en 1391.
- Durante su reinado, la flota castellana obtuvo varias victorias contra los ingleses.
- En 1400 envió una flota de guerra que destruyó la base pirata de Tetuán, en el norte de África.
- En 1402 comenzó la colonización de las Islas Canarias, enviando al explorador francés Jean de Béthencourt.
- Detuvo una invasión portuguesa, iniciada en 1396 con un ataque a Badajoz, estableciendo finalmente una tregua con el acuerdo firmado con Juan I de Portugal el 15 de agosto de 1402.
- Apoyó las pretensiones pontificias de Benedicto XIII y reanudó la campaña contra el reino nazarí de Granada, alcanzando una importante victoria en batalla de los Collejares, librada en 1406, aunque no pudo completarla porque le sobrevino la muerte.
- También envió dos embajadas a Tamerlán, estando la primera encabezada por Hernán Sánchez de Palazuelos y la segunda por Ruy González de Clavijo. De la segunda embajada consta el relato del viaje en un libro, la Embajada a Tamorlán.
- Con su salud afectada, en sus últimos años había delegado parte del poder efectivo en su hermano Fernando de Antequera, quien sería regente durante la minoría de edad del hijo de Enrique III, Juan II de Castilla.
- Enrique III de Castilla falleció en la ciudad de Toledo el 25 de diciembre de 1406, cuando preparaba una campaña contra el reino de Granada.
- Le sucedió a su muerte su hijo, Juan II.