- 9 de enero: el cardenal Florensz (estrecho colaborador del emperador Carlos V) es elegido papa con el nombre de Adriano VI.
- 3 de febrero: La ciudad de Toledo se rinde a las tropas de Carlos I de España durante la Guerra de las Comunidades.
- 27 de abril: en Italia tiene lugar la Batalla de Bicoca, cuando el ejército imperial de Carlos I derrota a las fuerzas combinadas de Francia y la República de Venecia y se hace con la llave para entrar en Génova.
- 6 de septiembre: Juan Sebastián Elcano llega a Sanlúcar de Barrameda (Cádiz) con solo una nave y 18 hombres, después de dar la primera vuelta el mundo.
- 22 de septiembre: Un gran terremoto de 6,8 a 7,0 sacude Almería y el Valle de Andarax, cerca de Alhama de Almería con una intensidad máxima de X-XI matando a unas 2.500 personas, lo que lo convierte en el terremoto más destructivo de la historia de España. La ciudad de Almería quedó totalmente destruida, y hubo graves destrozos en otras 80 localidades; en Granada se observaron grandes grietas en varios muros y torres.